从高血压治理角度,看ACE2在新型冠状病毒感染中的机制与争议

时间:2020-10-08作者:101健康网分类:健康知识浏览:101评论:0

泉源:医学界心血管频道

新型冠状病毒肺炎(NCP)的暴发影响伟大。新型冠状病毒与SARS一样,都是通过ACE2熏染细胞;同时有报道显示,新冠病毒熏染殒命病例中合并有高血压比例达60.9%。

这些发现引起了高血压领域的极大关注:ACE2是什么物质?与病毒熏染后的肺损伤有什么关联?对于病毒熏染和高血压治疗又有哪些启示?现在的学术分歧有哪些?笔者试图举行开端的剖析与解读,希望引发人人更深入的思索与研究。

01

ACE2和ACE

存在什么样的关系?

ACE2与ACE同属于重大的RAAS-KKS家族,2000年通过基因组研究才首次发现ACE2。ACE2是羧肽酶,从底物的C端切下1个氨基酸残基,可将十肽的AngⅠ转化成九肽的Ang1-9。

Ang1-9在ACE催化后可以发生七肽的Ang1-7,ACE2还可作用于AngⅡ发生七肽的Ang1-7。ACE2可以削减AngⅠ水平,同时还能降低了AngⅡ(图1)[1]。同时ACE2也可以作用于缓激肽系统,将Des-Arg缓激肽降解为无活性肽[2]

图1:RAAS系统全貌和ACE和ACE2的作用途径

ACE促进AngⅡ天生,后者激活肺组织AT1a受体,诱导支气管平滑肌缩短,增添肺血管通透性、促进肺成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡,在诱导急性肺损伤时施展主要作用[3]

ACE2主要心理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg缓激肽,促进Ang1-7天生,后者通过特异性Mas受体施展舒张血管、抗炎、抗增生、抗纤维化和抗肺泡上皮细胞凋亡等作用,到达拮抗AngⅡ的生物学作用。ACE2组织漫衍具有器官特异性,主要表达于肾脏、心血管及胃肠道系统,在正常肺组织中,Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮细胞中均存在ACE2[4]

动物研究证实,在正常情形下,肺部ACE2和ACE的平衡对于制止肺损伤的病变形成有主要意义[3,5],但由于动物肺部的AngⅡ受体表达可能与人体存在差异,仍需要进一步开展人体方面的研究证实这一理论。

 

02

ACE2与新型冠状病毒

导致的肺损伤有什么关联?

最近研究已经进一步证实:2019-nCoV是通过S卵白与ACE2连系入侵肺部细胞;病毒进入人体后,主要通过激活免疫系统,通过细胞因子、炎症因子等导致肺损伤。那ACE2在冠状病毒导致肺损伤的病理途径中,到底施展了怎么样的作用?

针对SARS相关研究对我们提供了启发性的思绪——在冠状病毒进入人体后,下调ACE2水平,导致肺内ACE2的水平下降,而ACE未受影响,肺内ACE2和ACE失衡[6],AngⅡ水平升高,过分激活肺部AT1a受体,导致肺部毛细血管通透性增添[7],随之泛起肺水肿,诱发干咳,同时加重炎症反映和细胞凋亡,加速肺损伤[8]

同时ACE2水平降低导致Des-Arg缓激肽-BK1受体途径激活,进一步加重症状,放大肺部炎症与损伤。从病毒熏染到发生肺损伤的历程来看,ACE2既是冠状病毒熏染人体的需要靶点[9],同时在发生熏染后,ACE2水平下降甚至缺失[10],也是导致NCP人群肺损伤和肺衰竭的要害病理因素之一[11-14]

现在NCP与SARS仍有差别。有专家指出,与SARS的最先即显示为严重的肺部损伤差别,NCP初期显示并不严重,但有些患者后期会泛起急剧恶化的多器官衰竭,机制上是一种“炎症风暴”,这也给救治和机制研究提出了新的问题,哪些炎症因子参与此历程,又有哪些可以有用阻断的干预手段。

 

图2:冠状病毒导致肺损伤历程中ACE和ACE2的调治作用

03

ACE2对病毒熏染和高血压治疗

又有哪些启示?

这方面的研究现在看存在很大的局限性,仍以动物实验为主,也有小样本的人群研究。ACE2的发现为治疗新型冠状病毒熏染提供了诸多靶点,包罗针对病毒S卵白与人ACE2特异性连系的特点,选择性损坏两者连系,好比S卵白的抗体、可溶性ACE2片断等;针对病毒熏染后ACE2缺失造成的急性肺损伤,可以通过外源性弥补ACE2,或者降低AngⅡ的浓度,抑制AT1受体等方式缓解肺部损伤[15]

动物研究证实:人重组ACE2(rhuACE2)卵白注射到酸损伤ACE2敲除小鼠和野生小鼠后,急性肺损伤症状,如肺水肿等获得改善[8]。北美曾开展一项Ⅱ期临床研究,对10例确诊的ARDS患者应用人重组ACE2注射治疗后,发现AngⅡ水平快速下降,Ang1-7水平也获得回升,开端显示在人体弥补ACE2能够重塑肺部ACE2/ACE平衡,对治疗急性肺损伤具有优越的安全性和可行性[16]

尚有研究显示,对于LSP诱导的急性肺损伤小鼠给予依那普利处置可以快速降低AngⅡ水平[17],卡托普利还能降低LSP诱导的急性肺损伤小鼠IFN-γ、PGE2、TGF-β1水平,升高IL-4水平,调治机体的免疫系统反映[18],减轻轻肺部炎症和肺损伤。

2008年揭晓的一篇回首性研究发现,院内连续给予ACEi可以降低通俗病毒性肺炎患者的殒命率和插管率[19]

有研究将肺炎患者服用的ACEi分为水溶性(卡托普利和赖诺普利)和脂溶性(主要是福辛普利)两类,发现只有亲脂性的ACEi才气降低肺炎患者30天殒命率[20],另外2篇文献显示历久服用亲脂性的培哚普利能够显著降低合并卒中高血压患者肺炎风险[21],也能显著降低暮年高血压患者人肺炎风险[22]

从药物特征来看,亲脂性ACEi更强抑制RAAS活性,有利于重修ACE2/ACE的平衡,从理论上有利于减轻病毒熏染导致的肺损伤,还能有用降低血压,可能加倍适合此类高血压患者。

对细菌熏染诱发的肺损伤小鼠,AT1受体拮抗剂氯沙坦可以延缓ARDS希望,可能通过抑制RAAS活性和中性粒细胞活化而施展作用[23]

对于盲肠结扎穿孔术确立的急性肺损伤小鼠,直接肾素抑制剂阿利吉仑可以降低AngⅡ水平,还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子,施展调治RAAS系统和珍爱肺组织的疗效[24]

BK1和BK2受体作为RAAS-KKS系统的主要组成部分,其拮抗剂在治疗肺损伤方面也开展了相关研究,对于LPS诱导的急性肺损伤,BK1受体拮抗剂可以降低气道高反映性,还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子[25]

BK2受体拮抗剂Icabitan已经在国外上市,适应症为治疗遗传性或获得性血管水肿[26],针对人体气道上皮细胞的体外研究发现,Icabitan可以抑制缓激肽BK2受体激活的Ras/Raf-1/ERK途径,最终削减气道上皮COX-2天生[27],有利于减轻肺部的炎症反映。

对于病毒熏染患者也需要注重提防肺纤维化,既往揭晓的SARS患者尸检效果发现,熏染冠状病毒后肺组织主要病理改变为弥漫性肺泡损伤、透明膜形成及渗透性炎症[28],还伴有肺泡间质纤维增生和肺泡早期纤维化等机化性肺炎改变[29],而且强致纤维化因子TGF-β1较正常肺组织显著升高[30]

既往有动物研究证实直接肾素抑制剂阿利吉仑能降低肺部TGF-β1水平,延缓肺纤维化历程,可能对于患者有潜在益处[31]

基于现在的情形,常用降压药物在治疗NCP合并高血压方面的数据仍较缺乏,未来仍需要深入研究。

04

存在的争议

从以上主要的机制研究的效果上看,RAS抑制剂(ACEi、ARB和直接肾素抑制剂)在差别动物模型的肺损伤的预防方面具有一定的珍爱作用,人群的研究也有一定的有益效果。

这些效果能否转化为今日针对NCP的治疗手段?特别是针对重症患者和危重症患者,尚存在理论方面的短板,即危重症患者的“炎症风暴”的发生在多大水平上是由ACE2途径介导的?在这个阶段ACE2活性存在不降反升吗?

若是确实云云,则应用BK2受体拮抗剂在理论上则是一种合理的选择。NCP是否存在肺纤维化的发生,抑或这是肺损伤的主要原因之一?高血压患者中的ACE2的活性崎岖与NCP易感存在因果关系吗?坦率地讲,这些方面现在仍无“实锤”!

因此,作为应急情形下的应急计谋,学者们此时提出的种种针对性的建议,梳理出的一些线索,有些虽然会发生一些学术上的争议,但这些智慧的凝聚,目的在于给现在忙碌的临床一线医生拓展思绪,在治疗危重症患者,面临新的情形和挑战,在使用种种先进技术手段的同时,探索和实验其他干预方式,从而最大水平拯救患者的生命。监管部门也应时刻紧跟学术新动态,支持配合好现在的抗疫大业,包罗相关的研究工作。

05

小结

总之,ACE2在新型冠状病毒熏染与肺损伤中施展了主要的作用,为预防和治疗新型关注病毒熏染提供了新的研究偏向。对于合并高血压的熏染患者应郑重选择降压方案,制止加重肺损伤。针对悬而未决的问题,适时启动开展干预性研究亦为紧迫。

而对于通俗的高血压患者,仍需根据2018年中国高血压防治指南的指导原则,坚持服用药物,切不可容易停药、换药,在有用防护的前提下,历久平稳控制血压仍是当务之急。

最后,提醒一句,干咳是ACEi较常见的不良反映,医生见到干咳的患者,在想到NCP可能的同时,别忘了问一下他(她)是否服用了ACEi。

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来源:国家卫健委 2 月 14 日下午,国务院应对新型冠状病毒感染肺炎疫情联防联控机制举行新闻发布会,国家卫生健康委副主任曾益新等介绍疫情防控最新进展、特别是关爱医务人员举措,并答记者问。 前线医务人员有多少人受到感染? 曾益新: 随着疫情防控形势的

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