一种被认为是治疗心力衰竭的可能靶点的激酶

时间:2020-09-11作者:101健康网分类:健康知识浏览:103评论:0

心肌细胞中未开发的激酶可能是治疗心力衰竭的一个很好的靶点,这是一种仅由现有疗法递增延迟的疾病。一项研究,衰竭的人类心脏显示出这种激酶的数目削减,而临床前实验解释,在一个缺乏激酶的小鼠模子中恢复这种激酶的数目可以拯救动物免于心力衰竭。
心力衰竭,特别是在心脏病发作后的数月或数年内,是天下范围内一种普遍的、昂贵的和日益增进的发病率和殒命率的缘故原由。虽然几百种蛋白激酶已经在衰竭的人类心脏的心肌细胞中被判定出来,但研究至今忽略了大多数高表达的心脏激酶,包罗hipk2。
研究发现hipk2是一种新的心力衰竭希望的调治因子,像hipk2这样的调治激酶是能够将信号从细胞外面通过一系列激酶通报到细胞核的酶,在细胞核中信号改变了染色体上基因的表达。
为了确定hipk2是一个很好的研究候选,研究人员采用了生物信息学的方式。他们首先确定了在失败的小鼠心脏中差异表达的基因,然后使用三种差别的算法来假设转录因子对这些表达转变卖力。最后,他们将这些转录因子与潜在的上游激酶调治因子联系起来。
在这些候选者中,发现了一种潜在的心力衰竭调治剂—— hipk2,一种在心脏生物学中的作用以前从未被研究过的激酶。为了确定hipk2在心力衰竭中的作用,我们检测了终末期缺血性心肌病患者心脏组织中hipk2的表达。与正常人相比,衰竭心脏中HIPK2的表达显著降低。

这为深入研究奠基了基础。

在小鼠模子和大鼠心肌细胞的实验中发现,心肌细胞hipk2的缺失导致心脏功效随着岁数的增进而逐渐恶化幼鼠心脏功效正常。在分子水平上,研究人员发现hipk2缺乏导致心肌细胞程序性殒命或凋亡的增加在机制上,HIPK2缺乏和凋亡信号通过削减ERK1/2激酶磷酸化起作用。在衰竭的心脏中,hipk2的心脏特异性恢复可能是减缓疾病希望的一种方式。

研究人员专心肌细胞敲除的hipk2制造小鼠。在2个月大时,那些缺乏心肌hipk2的基因敲除小鼠的心脏功效与对照组相同。然而,在3个月时,他们表现出显著的心功效降低,射血分数降低,部门缩短,而且心衰标志物nppa和nppb也显著升高。与对照组相比,基因敲除的小鼠没有表现出纤维化或钙处置的转变。在8个月龄时,敲除小鼠的心力衰竭更严重,心脏泛起重塑和增大。

研究人员还研究了杂合子小鼠,其中一个hipk2基因在心肌细胞中被删除,一个保持完整在3个月时,这些单倍体小鼠的心脏功效与对照组相当,但到6个月时,其心脏功效显著降低,小鼠左心室扩张,心肌壁变薄。因此,这些发现解释心肌细胞hipk2表达水平与心功效之间存在直接的剂量依赖关系。

研究人员发现,杂合子小鼠心脏中ERK1/2激酶的磷酸化显著降低,解释hipk2通过ERK信号传导起作用。

在新生大鼠心室肌细胞的实验中,hipk2的敲除显著降低ERK1和ERK2磷酸化;相反,hipk2的过分表达导致ERK1/2磷酸化显著升高此外,这种过分表达依赖于hipk2保留完整的激酶结构域。

众所周知,ERK信号转导可珍爱心脏免受应激诱导的细胞凋亡的影响,而细胞凋亡是心脏重塑和心力衰竭的主要驱动因素hipk2也被认为是细胞凋亡的要害调治因子。因此,Lal和他的同事寻找HIPK2基因敲除小鼠的细胞凋亡他们发现心肌中促凋亡分子BAX显著升高,组织学显示心肌组织TUNEL阳性核显著升高,这是细胞凋亡的标志。
为了验证hipk2基因敲除心脏erk信号受损是导致心功效不全的主要缘故原由的假设,研究人员进行了一项抢救性实验。他们行使基因疗法将激酶mek1的过分表达加到敲除的心肌细胞中。已知MEK1在激酶信号级联中作用于ERK上游这不仅恢复了敲除小鼠的erk磷酸化,而且显著提高了小鼠心脏的射血分数和缩短分数,削减了敲除心肌细胞的凋亡。

泉源: Yuanjun Guo et al, Cardiomyocyte HIPK2 Maintains Basal Cardiac

Function via ERK Signaling, Circulation (2019).

《血管与腔内血管外科杂志》

2019.11.04

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