“路易体”的重修对帕金森病发病历程发生新看法

时间:2020-08-18作者:101健康网分类:健康知识浏览:108评论:0

在帕金森氏病的突破中,科学家们重修了Lewy体(称为“路易体”)在患者大脑中形成的历程。这项研究为帕金森氏病的发生和生长提供了新的看法,并为一系列潜在的新治疗目的开拓了门路。

帕金森氏病患者的大脑含有怪异的、特征性的结构,称为“路易体”,这是在1912年弗里德里希·海因里希·路易首次报道他们的发现后被命名。一百多年后,关于路易体的问题仍然存在;具体来说,它们最初是若何在神经元中发育的,它们到底是由什么组成的,以及它们是若何促成疾病的发生或生长的。

现在对“路易体所领会得是,它们是帕金森氏症及相关疾病的标志。路易体主要身分之一是α-突触核蛋白,一种形发展纤维的蛋白质,这些纤维被缠结在一起,从路易身体的“焦点”辐射出去。因此,α-突触核蛋白和“路易体”已成为开发帕金森病和相关疾病的治疗和诊断的主要靶点。

由于缺乏能够再现”路易体”形成和成熟各个阶段的实验模子,因此对帕金森病发病机制的差别历程明白受到了限制。人体 “路易体”研究仅提供快照, 快照获得是依赖于死于疾病差别阶段的差别患者的死后脑组织,因此无法提供有关α-突触核蛋白原纤维的形成及其在 路易体 形成中的作用的看法。
研究人员设想从最先到竣事一直跟踪α-突触核蛋白的发育,为 路易体 形成的身分和机制提供了新的看法。
研究人员首先诱导α-突触核蛋白在培育的原代神经元中形成纤维。他们给细胞提供少量α-突触核蛋白原纤维作为“种子”,然后通过内源性α-突触核蛋白的 植入 最先生长这种方式在模拟与帕金森氏症等疾病相关的α-突触核蛋白聚集体的形成历程中被证实是非常有用的。
随着种子植入的完成,研究人员最先着手监测细胞,使其跨越通常的两周临界点,这似乎还为时过早,无法考察到帕金森病患者大脑中的典型“路易体”。剖解每个阶段的“路易体”历程中显示,只要再多几天就足以看到α-突触核蛋白原纤维演化成团块,最终形成类似“路易体”的结构。

在快要三周的时间里,这些结构最先泛起,在各个方面都与“路易体”身体相似。以是现在的问题是,他们真的是“路易体”的遗体吗?

接下来,研究人员行使蛋白质组学来剖析,并从人脑组织中寻找在现实的路易体中发现的“生物分子特征”。剖析注释,实验室培育的结构与“自然”的路易体共有15%~20%的蛋白质含量。考虑到体外的路易体比活体大脑中的路易体生长得慢,这一比例现实上高得令人鼓舞。
最后,研究人员试图确定“路易体 路径上的哪一步可能是帕金森氏症中神经变性的主要驱动因素。为此,他们行使相关的光电子显微镜,以差别的长度尺度来考察α-突触核蛋白原纤维的形成历程及从原纤维到 路易体 的转变历程。影像显示,一系列的历程触发了路易体结构内要害细胞器的隔离,导致线粒体严重缺陷和其他神经元功能障碍,最终导致神经元殒命。 并注释 路易体 形成的历程,而不是简朴的纤维化,是神经变性的主要驱动因素之一。 神经原纤维在神经元中的蕴蓄不足以引起神经退行性变,而且大部分损伤是在由原纤维向 路易体 过渡的历程中造成的。
虽然先前的研究只提供了纤维进化的快照,但现在构建的模子可以重修 路易体 形成的整个历程,使之成为一个强有力的平台,可以注释帕金森病和其他疾病中纤维化和神经变性之间的关系,并筛选新的潜在疾病修饰疗法。

泉源:

Anne-Laure Mahul-Mellier et al. The process of Lewy body formation, rather than

simply α-synuclein fibrillization, is one of the major drivers of 

neurodegeneration, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). 

《血管与腔内血管外科杂志》

2020.02.21

绘制大脑中铁含量以追踪帕金森病患者思维、记忆和运动能力

帕金森氏病是一种进行性的脑变性疾病,导致震颤、僵硬和运动迟缓。接近50%的患者最终会发展成痴呆症,但时间和严重程度有很大的不同。目前还没有可靠的方法来追踪帕金森氏症在大脑中的进展,因此临床医师依赖于对症状的监测。传统的脑成像无法追踪进展,直到

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